Le projet ATIP3
L’historique
Le cancer du sein touche une femme sur 9 dans le monde et représente un problème majeur de santé publique. Les cancers du sein sont hétérogènes et peuvent être classés en plusieurs sous-types moléculaires. Les cancers du sein du sous-type « triple-négatif », très agressifs, forment souvent des métastases et sont de mauvais pronostic. Le développement de nouveaux traitements adaptés à cette sous-population de tumeurs est un défi majeur en cancérologie.
La protéine ATIP3 a été découverte dans le laboratoire du Dr Clara Nahmias. C’est une protéine associée au squelette des cellules, appelé microtubules, qui contrôle la division cellulaire. ATIP3 est présente dans toutes les cellules de l’organisme mais est déficiente dans les cancers du sein les plus agressifs, en particulier ceux du sous-type triple-négatif. Des niveaux faibles d’ATIP3 sont associés à une plus grande agressivité des tumeurs et un mauvais pronostic vital pour les patientes. ATIP3 est un biomarqueur pronostique dans le cancer du sein.
De façon importante, lorsqu’elle est ré-introduite dans les cellules cancéreuses, la protéine ATIP3 diminue la croissance des tumeurs et des métastases chez la souris. ATIP3 est donc une protéine anti-cancer.
Nous avons montré qu’ATIP3 fonctionne comme un frein dans la cellule. Une déficience en protéine ATIP3 entraine alors un déséquilibre, conduisant à l’accélération d’une activité cellulaire pro-cancer. Notre but à terme est de bloquer cette activité cellulaire à l’aide de composés-médicaments.
Les objectifs
Aujourd’hui l’équipe avance sur plusieurs fronts:
Comprendre comment fonctionne ATIP3 dans les cellules normales et les conséquences de son dysfonctionnement dans les cellules cancéreuses
Evaluer les effets d’ATIP3 (et par extension, d’autres protéines associées aux microtubules) sur la résistance des cancers du sein à la chimiothérapie
Développer une nouvelle thérapie ciblée contre les cancers du sein ATIP3-déficients.
Etendre ces travaux à d'autres formes de cancers
Les avancées
Au cours des dernières années, l’équipe a avancé pour comprendre comment fonctionne ATIP3. Les recherches ont montré qu’ATIP3 s’associe à une autre protéine appelée EB1. Par un mécanisme original, ATIP3 empêche EB1 de se fixer à l’extrémité des microtubules. Avec pour conséquence une diminution de la prolifération et de la migration des cellules.
Grâce à une collaboration avec les médecins de Gustave Roussy et de l’Institut Curie, l’équipe a révélé l’importance d’étudier la combinaison ATIP3-EB1 comme nouveau biomarqueur pronostique dans le cancer du sein. Ces travaux sont présentés dans deux article parus en 2019 et 2020.
Les mécanismes moléculaires par lesquels ATIP3 contrôle la division cellulaire et la taille du fuseau mitotique, sur lesquels s’alignent les chromosomes, ont été décrits dans un article paru en 2021 et repris dans un scoop-it de l’Université Paris Saclay.
En parallèle, l’équipe a également montré qu’ATIP3 est un biomarqueur prédictif de la réponse à la chimiothérapie dans le cancer du sein. Paradoxalement, alors qu’une déficience en ATIP3 induit des anomalies de division cellulaire qui rendent la cellule cancéreuse plus agressive, ce sont ces mêmes anomalies qui font qu’elle est aussi plus vulnérable à la chimiothérapie. Ces travaux font l’objet de deux articles publiés en 2019 et en 2020 et d’une revue parue en 2021.
La chimiothérapie est également plus efficace contre les métastases des cancers du sein déficients en ATIP3, comme le montre un article paru en 2020, et repris dans un scoop-it de Paris Saclay et une revue parue en 2021.
Un criblage de molécules thérapeutiques est en cours pour identifier des composés-médicaments capables de cibler les cellules de cancer du sein déficientes en protéine ATIP3.
👤De gauche à droit arrière :
Cynthia SEILER, Ingénieure en Biotechnologies - Projets Cancers du sein et de l'ovaire
Dr. Hadia MOINDJIE, Post-doctorante - Projet Cancer de l’ovaire
Maria HAYKAL, Étudiante 2ème année de thèse - Projet ATIP3
Dr. Sylvie RODRIGUES-FERREIRA, Chercheuse - Projet ATIP3
👤De gauche à droite avant :
Tyloran BENOIT-LEVY, Etudiant en Bioanalyses et Contrôle -Projet Cancer de l’ovaire
Dr. Clara NAHMIAS, Directrice de recherche au CNRS - Responsable de l'équipe - Fondatrice de l’association Prolific
Amad DIOUF, Ingénieur en Intelligence Artificielle - Projet ATIP3
Prolific finance ce projet grâce aux dons généreux d’AG2R LA MONDIALE, de la Fondation Rothschild, la Fondation Agnès b., Inovarion, le Working Girls Project et le Lions Club Paris Quartier Latin, et grâce à la formidable mobilisation en ligne des collecteurs Odyssea. Merci à tous !!
Pour en savoir plus, venez visiter le laboratoire du Dr Clara Nahmias à Gustave Roussy. La visite du samedi 19 mars 2022 est en vidéo ici
en Vert : ATIP3 - en Rouge : Microtubules - en Bleu : ADN
Crédit photo : Lydia Ghouinem, Institut Cochin, Paris
But : bloquer l’activité des cellules cancéreuses ATIP3-négatives
Immunomarquage du biomarqueur EB1 dans le cancer du sein
Crédit photo : Clarisse Monchecourt et Dr Sarah Nasr, Gustave Roussy, Villejuif
Anomalies de division cellulaire des cellules cancéreuses ATIP3-déficientes
Crédit photo Dr S. Rodrigues-Ferreira (Gustave Roussy, Villejuif). L’ADN est en bleu, les microtubules en rouge